DE2210154A1 - Substituierte Piperidine und Verfah ren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Piperidine und Verfah ren zu deren HerstellungInfo
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse heterocyclische organische
Verbindungen, die als substituierte Piperidine bezeichnet werden können, und die Säureadditionssalze davon. Die vorliegende
Erfindung betrifft insbesondere physiologisch aktive neue Piperidinverbindungen, die als antiarrhythmisehe und Antiserotonin-Mittel
besonders wirksam sind, und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch chemische
Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Piperidinverbindungen
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brauchbar sind. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die die Piperidine
als aktive Bestandteile enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Hervorrufung von Antiserotonin- und
! antiarrhythmischen Wirkungen bei Säugetieren.
Mittel, die Serotonin-Antagonisten darstellen, sind in der
experimentellen Biologie und bei der Behandlung verschiedener physiologischer Störungen, wie Migränekopfschmerzen, Serotonin
! erzeugender Tumore, Schwangerschaftsvergiftung, habituellem Abort und bei der Bekämpfung verschiedener entzündlicher und
: allergischer Reaktionen wichtig. Methysergid und Lysergid
sind bekannte Antiserotonin-Mittel. Andere nach dem Stand
der Technik bekannte Serotonin-Antagonisten sind 2f-(3-Dimethylaminopropyl-thio)-cinnamanilid
und verwandte Verbindungen, die von Krapcho et al, J.Med.Chem. 6, 219 (1963), 2, 376 (1964),
9, 809 (1966) und 3,2, 164 (I969) beschrieben sind.
Eine Anzahl strukturell nicht verwandter chemischer Substanzen wird zur Behandlung von Herzarrhythmie verwendet, A. Burger, !
j Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Seiten 1082-1085 (Wiley). j
! Eine der wichtigsten Drogen bei der klinischen Behandlung
I von Störungen des Herzrhythmus ist Quinidin.
Ein anderes chemisches Mittel, das als antiarrhythmisches ί
! Mittel verwendet wird ist das örtliche Betäubungsmittel 1
i Procainamid. Weitere antarrhythmische Mittel sind Lidnocain J
: und Diphenylhydantoin. Keine dieser Verbindungen ist strukturell!
mit den erfindungsgemäßen Piperidinen verwandt. ·
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Erfindungsgemäß wird eine Verbindung geschaffen, ausgewählt unter substituierten Piperidinen der Formel I
CH2 3
worin
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatomen,
R5 Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylcarboxamidogruppe , worin die Dialkylgruppen 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten,
R^ ausgewählt ist unter Niedrigalkanoyl mit 1 bis
einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkansulfonyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen
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M/11846
Gruppen der Formel
und
It
c- >
If
C-C R6
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' ausgewählt ist unter
■ Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, Acetoxy, Alkylthio mit
1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen und worin wenn R Wasserstoff
oder Alkoxy bedeutet, der Phenylring bis zu zwei zusätzliche Alkoxysubstituenten mit 1 bis einschließlich 4
Kohlenstoffatomen tragen kann, sowie die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die Substanzen der Formel I sind neue Mittel, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie als
synthetische Medikamente brauchbar machen. Insbesondere zeigen die substituierten Piperidine der Formel I Brauchbarkeit
als Antiserotonin- und/oder antiarrhythmische Mittel
bei pharmakologiechen Standardtests bei Säugetieren. Ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist auch die
Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R die Bedeutung R -substituiertes Cinnamoyl, wie in Formel Ia
7
veranschaulicht, oder R -substituiertes Benzoyl, wie in Formel Ib veranschaulicht, besitzt, zur Hervorrufung von antiarrhythmischen Effekten bei Säugetieren.
veranschaulicht, oder R -substituiertes Benzoyl, wie in Formel Ib veranschaulicht, besitzt, zur Hervorrufung von antiarrhythmischen Effekten bei Säugetieren.
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M/11846
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Verwendung
von neuen o-Aminophenäthylpiperidinen der Formel II, die
chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I darstellen.
(II)
In den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und II bedeutet der Substituent R Wasserstoff oder Niedrigalkyl.
Der Substituent Br bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkoxy,
während R^einen Niedrigalkylsubstituenten bedeutet. Der Substituent R bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkyl oder
einen Dialkylcarboxamidosubstituenten, worin die Dialkylgruppen
Niedrigalkylgruppen sind.
Der Substituent R* stellt Reste dar, ausgewählt unter
Niedrigalkanoyl'mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,
Niedrigalkansulfonyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen
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M/11846
Gruppen der Formel
C -
"2-Thiophencarbonyl"
O η
CH=C-C-R6
"Cinnamoyl"
"Benzoyl"
R bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R' ist ausgewählt unter Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, Niedrigalkyl
thio, Acetoxy, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, und wenn R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy
bedeutet, kann das Benzoyl wahlweise bis zu 2 zusätzliche Niedrigalkoxysubstituenten aufweisen.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy"
umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele
solcher Reste sind Kohlenstoffketten wie Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und
tert.-Butyl.
Verbindungen, die wegen ihrer starken Antiserotonin-Wirksamkeit
besonders bevorzugt sind, sind Verbindungen der Formel Ia
Ia
R I_C-C=CH
I Il I
R1 O R6
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M/11846
221015A
worin R
R , R und R die für Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen. Beispielhaft für diese Verbindungen ist die besonders bevorzugte Verbindung 2'-[2-(1-Methy1-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die wegen ihrer"starken
antiarrhythmischen Wirkung besonders bevorzugt sind, sind die Verbindungen der Formel Ib «
Ib
worin R1, R2, R5, R und R7 die für Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen. Beispiele für diese Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen 4-Methoxy-2·-
[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid, 2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-3,4,5-trimethoxybenzanilid
und 2·-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-2-thiophencarboxanilid.
Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind die
1 R2 und R^ Wasserstoff R5 Methyl
der Formel Ib, worin R1, R2 und R^ Wasserstoff, R
und R? Wasserstoff oder Alkoxy bedeuten.
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Die o-Aminophenäthylpiperidine der Formel II sind ein
anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung. Sie sind besonders brauchbar als chemische Zwischenprodukte bei
der Herstellung von Verbindungen der Formel I. Darüber hinaus, daß sie als Schlüssel-Zwischenprodukte bei der
Herstellung von Verbindungen der Formel I besonders geeignet sind, haben einige, wie/ 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
antiarrhythnlische Eigenschaften.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß die Verbindungen der Formeln I und II in mindestens einer racemischen
stereoisomeren Form vorliegen, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (die 2-Stellung des Piperidinringes) aufweisen.
Wenn der Substituent R nicht Wasserstoff bedeutet, ist ein zuätzliches asymmetrisches Kohlenstoffatomen (die
5-Stellung des Piperidinringes) anwesend, und es gibt zwei racemische Modifikationen. Solche Mischungen von Racematen
können aufgrund physikalisch-chemischer Unterschiede, wie Löslichkeit, in die individuellen racemischen Verbindungen
getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Base, oder als Säureadditionssalz davon,
oder durch Chromatographie.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze11 bezeichnet eine Kombination erfindungsgemäßer Verbindungen mit relativ nicht-toxischen anorganischen
oder organischen Säuren. Beispiele geeigneter Säuren, die ' verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Schleimsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und
verwandte Säuren.
- β 209839/ 1229
Die Verbindungen der Formel I zeigen wertvolle antiarrhythmische Wirkung bei Säugetieren. Diese antiarrhythmischen
Wirkungen werden in pharmakologischen Standardtests in vitro und in vivo gezeigt.
Beim Hund beispielsweise wird elektrisch oder durch !
Aconitin verursachte Arrhythmie durch orale oder parenterale Verabreichung der Piperidine der Formel I gemäß dem folgenden
in vivo Test verhindert.
Die Brust eines anästhesierten Hundes wird an der Mittellinie geöffnet und die Umgebung der rechten und linken Herzvorhöfe
wird durch kleine Schnitte im Pericard freigelegt. Bipolare Aufzeichnungselektroden werden an den Oberflächen der Vorhöfe
befestigt und ein 4 χ 4 mm großes Stück sauberes Tuch wird auf der Oberfläche des.rechten Vorhofanhanges befestigt. Es
werden Kontrollaufzeichnungen verschiedener Herzfunktionen, einschließlich des Oberschenkelarterien-Blutdrucks und
Elektrogramme der rechten und linken Herzvorhöfe vorgenommen. Dann wird Atrium-Arrhythmie hervorgerufen, indem man 3 bis 5
Tropfen einer Aconitinlösung auf das Tuch tropft, das auf dem rechten Atrium befestigt ist. Innerhalb einer Minute
erreicht man eine rasche, unregelmäßige Atriumfrequenz. Währenddes ganzen Versuches wird in Zeitabständen von 10
Minuten frisches Aconitin (2 bis 3 Tropfen) auf das Tuch ;
gegeben. Die Testverbindung wird 5 Minuten nach der anfänglichen Erreichung der Arrhythmie intravenös verabreicht ;
und die Infusion wird langsam fortgesetzt, bis eine wirksame ;
Dosis erreicht wird, die den normalen Herzrhythmus wiederherstellt. ;
Intravenöse Verabreichung von nur 0,8 mg/kg 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
einer erfindungs- ' gemäß bevorzugten Verbindung, stellt den normalen Herzrhythmus
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bei durch Aconitin verursachter Arrhythmie beim Hund wirksam wieder
her. Verabreicht man auf die gleiche Weise ein bekanntes Antiarrhythmie-Mittel , wie Quinidin, so kommt man zu einer
wirksamen Dosis von 6,0 mg/kg. Wenn die Arrhythmie elektrisch
hervorgerufen wird, beträgt die wirksame Dosis 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl
)-äthyl]-benzanilid 1,9 mg/kg.
Unter ähnlichen Bedingungen beträgt die wirksame Dosis für Quinidin 14 mg/kg.· Intraduodenale Verabreichung , was
eine Maßnahme von oraler Wirksamkeit ist, von 4-Methoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
verhindert durch Aconitin verursachte Arrhythmie beim Hund in einer
Dosi's von weniger als 10 mg/kg, wogegen die wirksame Dosis
zur Verhinderung von durch Aconitin verursachter Arrhytmie für Quinidin größer als 14 mg/kg ist.
Bei einem anderen in vivo Test wird die Inhibierung von durch
Chloroform verursachter Arrhytmie bei der Maus nach dem Verfahren von J.W. Lawson, J. Pharmacol. Exp. Therap. 160« 22
(1968) durchgeführt. Intraperitoneale Verabreichung von 4-Methoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
an die Maus verhindert durch Chloroform verursachte Arrhythmie bei einer EDc0 von 7,1 mg/kg, verglichen mit einer EDcq von
83 für Quinidin.
Ein in vivo Versuch, der die antiarrhythmischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht, verwendet
das Atrium von Ratten. Bei diesem Test wird das linke Atrium in Chenoweth-Lösung, die auf 300C erwärmt ist, gegeben und
mit 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxyd gespült. Das untere :
Ende des Atriums ist an einem kleinen Haken befestigt der in dem Bad befestigt ist und das obere Ende ist mit einem
Umwandler verbunden, um die kontraktile Aktivität aufzu- ; zeichnen. Das Atrium wird elektrisch stimuliert mit einer
Grundgeschwindigkeit von 30 pro Minute unter Verwendung von i
-10 - j
209839/ 1 229
Re cn teck_- Wellen-Impulsen mit einer Dauer von IO Millisekunden
bei 1,2 bis 1,5 x Schwellenspannung. Eine Testverbindung wird in das Bad gegeben und nach einer Zeitspanne
von 5 Minuten wird der Test wiederholt. Durch weitere Dosen der Testverbindung erhält man ein Verhältnis von Dosis zu
Reaktion. Die Wirksamkeit eine.s Testmittels kann gleichgesetzt werden mit der wirksamen Konzentration, die 50 % der
maximalen Erhöhung in der gemessen Refraktärperiode des Atriums in stationärem Zustand bewirkt. Dieser Wert wird
mit EC™ bezeichnet.
Beim"in vitro Ratten-Atrium Test ist der EC^Q-Wert für
4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
2,4 γ/ml, während der Wert für Quinidin 18,0 γ/ml ist.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die besonders
gute antiarrhythmische Eigenschaften haben, sind:
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
4-Hydroxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
4-Chlor-2f-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
4-Amino-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
4-Acetoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-3,4,5-trimethoxybenzanilid,
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-2-thiophen-carboxanilid,
- 11 -
209839/1229
M/11846
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-methansulfonanilid,
! 2·-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilid,
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin,
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid.
Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind besonders brauchbare Antiserotonin-Mittel, wie Tests mit einem Ratten-Uterus
zeigen. Bei diesem Test wird eines der Hörner eines Ratten-Uterus in einer mit Sauerstoff angereicherten Salzlösung
bei 3O0C aufgehängt. Die Kontraktionen dieses Gewebes werden dann aufgezeichnet, und variierende Konzentrationen
der Testverbindung werden in das Bad gegeben, um die Konzentration zu bestimmen, die die spasmogene Wirkung von 0,04
γ/ml Serotonin um 50 % verringert. Dieser Wert wird als
IC1-Q bezeichnet.
Eine erfindungsgemäße bevorzugte Antiserotonin-Verbindung ist
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid, das einen
IC™ von 0,00185 γ/ml hat. Eine weitere bevorzugte Substanz,
A-Methoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
hat einen ICcQ-Wert von 0,0046 γ/ml. Die Antiserotoninmittel
Lysergid (LSD) und Methysergid haben ICt-Q-Werte von 0,012
und 0.0025 γ/ml.·
Die antiarrhythmische und Antiserotonin-Wirkung wird bei
Säugetieren erfindungsgemäß durch systemische Verabreichung einer nicht-toxischen wirksamen Dosis der Piperidine der
Formel I, die von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, und vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg reicht,
erzielt. Geeignete Formen der systemischen Verabreichung
- 12 209839/1229
sind orale und parenterale Verabreichung. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse,
intraperitoneale und subcutane Verabreichung. Die Dosierung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel der Formel I
hängt von der Form der Verabreichung und von der besonderen gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen wird die Verbindung
in wesentlich geringerer als der optimalen Dosis der Verbindung verabreicht. Danach wird die Dosierung durch kleine Zugaben,
erhöht, bis unter den Umständen die optimale Wirkung erreicht ist. Im allgemeinen wird sich zeigen, daß wenn das Mittel
oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Mittels benötigt werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die
durch parenterale Verabreichung einer kleineren Menge erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
am wünschenswertesten bei einer Konzentration verabreicht, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse bewirkt, ohne schädliche
oder nachteilige Nebenwirkungen zu verursachen.
Die Antiserotonin-Wirksamkeit von 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid
kann auch bei Mäusen nach der Methode von S.J. Come et al. Brit. J. Pharmacol., 20, 106 (I963)
demonstriert werden. Dieser Test ist abhängig vom Metabolismus
von 5-Hydroxytryptophan zu Serotonin im Gehirn von Mäusen,
die zuvor mit einem Monoaminoxidase-Inhibitor behandelt worden sind. Abhängig von der Verabreichungsart und der
Dauer der Vorbehandlung werden die folgenden ED^Q-Werte
erhalten: subcutan 4,3 mg/kg (30 Minuten Vorbehandlung), 10 mg/kg (60 Minuten Vorbehandlung), intraperitoneal 21 mg/kg
(60-Minuten Vorbehandlung). Diese Werte sind günstig, verglichen
mit denen von Methyldopa, einem bekannten Serotonin- .·
inhibitor, das einen intraperitonealen ED^Q-Wert von 37 mg/kg (60 Minuten Vorbehandlung) aufweist.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiserotonin-
oder antiarrhythmische Mittel verwendet werden, können sie
- 13 209839/1229
an Säugetiere allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Die
Menge des pharmazeutischen Trägers wird durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung und die gewählte
Verabreichungsart in der allgemeinen pharmazeutischen Praxis bestimmt. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen
oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Bindemittel, wie Stärke,
Milch, Zucker, gewisse Arten von Ton, Gelatine, Stearinsäure oder Salze davon, Magnesium- oder Kalziumstearat, Talk,
pflanzliche Fette oder Öle, Gummistoffe, Glykole und andere bekannte Bindemittel enthalten. Sie können oral in
Form von Lösungen, die Färb- und Geschmacksmittel enthalten können, verabreicht werden, oder können parenteral, das heißt
intramuskulär, intravenös oder subcutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form von steriler
Lösung verwendet werden. Diese pharmazeutischen Mittel werden auf herkömmlichem Wege hergestellt.
Eine empfohlene Dosierungseinheitsform umfaßt einen pharmazeutischen
Träger und die therapeutisch wirksame Verbindung in einer ausreichenden Menge, so daß sich eine nicht-toxische
wirksame Antiserotonin- oder antiarrhythmische Dosis von etwa 0,01 bis 20 mg pro kg Körpergewicht des behandelten
Säugetiers ergibt.
Vorteilhaft kann das Mittel so hergestellt werden, daß es eine feste Dosis von 1 bis 500 mg und vorzugsweise von
5 bis 100 mg aktivem Bestandteil enthält.
- 14 -
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M/11846
1S
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erfolgt gemäß Gleichung 1
Gleichung 1
| Cj | \ | II | ) |
| NH | |||
| ( | |||
| Formel | |||
+ R5 X
7-£- Formel Ϊ + 'HX
worin R , R , R , R und Br die oben angegebenen Bedeutungen
5 7
besitzen, vorausgesetzt, daß wenn R^ die Bedeutung "R'-Benzoyl"
besitzt,R' darüberhinaus NO9 bedeutet, jedoch nicht NHP oder
OH bedeuten kann. Verbindungen, worin R' NO2 bedeutet werden
durch Hydrierung in Verbindungen der Formel I umgewandelt,
7 7
worin R NH2 bedeutet. Verbindungen worin R Acetoxy bedeutet
werden durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I umge-
7
wandelt, worJnR' OH bedeutet. X bedeutet ein Halogenid eines R-
5 5 Carbonyl- oder Sulfonylrestes R oder R"a zusammen bedeuten
ein Anhydrid.
Beispiele für R"a Reagentien, die mit o-Aminophenäthylpiperidinen
der Formel II umgesetzt werden können, sind:
Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid, Essigsäureanhydrid,
η-Propionsäureanhydrid, η-Buttersäureanhydrid,
Isobuttersäureanhydrid,
- 15 -
209839/1 229
M/11846 1$
Benzoesäureanhydrid,
Acetylchlorid, . . j
Propionylchlorid, Butyrylchlorid,
Methansulfonylchlorid,
Methansulfonsäureanhydrid,
Ä thansulf onsäur eanhydrid, Isopropylsulfonylchlorid,
n-Butansulfonylchlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid,
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, ' 3>5-Dimethoxybenzoylchlorid,
2-Methoxybenzoylchlorid, 2-Chlorbenzoylchlorid,
3-Acetoxybenzoylchlorid.
Die Reaktion ,läuft ab, wenn die Reagentien in Kontakt :
gebracht und in einem inerten organischen Lösungsmittel
als Reaktionsmedium gemischt werden. Zu den inerten organischen
Lösungsmitteln, die als Reaktionsmedien verwendet werden können, gehören Äther, Benzol, Toluol, Acetonitril, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, und dergleichen.
Wenn jedoch Halogenid-Reägentien, wie Acetylchlorid, etc.,
verwendet werden, ist es wünschenswert, einen Wasserstoffhalogenidacceptor, wie Triethylamin, zu der Reaktionsmischung j zu geben. Pyridin ist, da es sowohl als Lösungsmittel als \ auch als Säureacceptor geeignet ist, als Reaktionsmedium besonders bevorzugt. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt,
wird, ist nicht kritisch, wenn auch unter Gesichtspunkten : der Annehmlichkeit und der leichten Handhabung Raumtemperatur ι ' bevorzugt wird. Die exakten Mengen der zu verwendenden
Reaktionsteilnehmer sind nicht kritisch. Da jedoch die ! o-Aminophenäthylpiperidine der Formel II und die R^X-Reagentien
in äquimolaren Mengen verbraucht werden, werden die Reaktions- ;
als Reaktionsmedium gemischt werden. Zu den inerten organischen
Lösungsmitteln, die als Reaktionsmedien verwendet werden können, gehören Äther, Benzol, Toluol, Acetonitril, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, und dergleichen.
Wenn jedoch Halogenid-Reägentien, wie Acetylchlorid, etc.,
verwendet werden, ist es wünschenswert, einen Wasserstoffhalogenidacceptor, wie Triethylamin, zu der Reaktionsmischung j zu geben. Pyridin ist, da es sowohl als Lösungsmittel als \ auch als Säureacceptor geeignet ist, als Reaktionsmedium besonders bevorzugt. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt,
wird, ist nicht kritisch, wenn auch unter Gesichtspunkten : der Annehmlichkeit und der leichten Handhabung Raumtemperatur ι ' bevorzugt wird. Die exakten Mengen der zu verwendenden
Reaktionsteilnehmer sind nicht kritisch. Da jedoch die ! o-Aminophenäthylpiperidine der Formel II und die R^X-Reagentien
in äquimolaren Mengen verbraucht werden, werden die Reaktions- ;
-16 - ;
I 209839/1229
teilnehmer bevorzugt in solchen Mengen verwendet. Die Reaktion ist im allgemeinen, abhängig von der verwendeten Reaktionstemperatur nach etwa 1 bis 24 Stunden beendet. Das Produkt
kann leicht von der Reaktionsmischung getrennt werden, indem man die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert,
den sich ergebenden Rückstand· in Wasser löst und dazu eine Base, wie wässriges Natriumhydroxyd, wässriges Natriumcarbonat,
oder wässriges Kaliumkarbonat gibt, um die Mischung stark basisch zu machen. Das Produkt kann dann durch Extraktion mit
einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, Äther, Benzol, Äthylacetat, etc. abgetrennt werden. Im allgemeinen kann
das "Produkt durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln,
wie Isopropyläther, Heptan, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Äthylacetat, Wasser, Aceton, und dergleichen
gereinigt, oder es kann in ein Säureadditionssalz überführt werden. Zu anderen Reinigungsmitteln gehört die Chromatographie,
beispielsweise Dünnschicht- oder Säulenchromatographie.
Die Umwandlung der Substanzen der Formel I in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze erfolgt durch Mischen der
Basen der Formel I mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer der verschiedenen oben genannten Säuren. Im
allgemeinen werden die Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind ^beispielsweise
Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther und halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Die Synthese der neuen o-Aminophenäthylpiperidin-Zwischenprodukte
der Formel II beginnt mit der Herstellung von 2-Styrylpyridinender Formel III, die nach dem Verfahren
von L. Horwitz, J.Org. Chem., 21, 1039 (1956) aus der
2 4
Umsetzung eines R -o-Nitrobenzaldehyds und eines R -2-Methyl-
pyridins erhalten werden. Wie in Gleichung 2 gezeigt,
- 17 -
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M/11846
werden die Nitro-2-styrylpyridine der Formel III zu einem
o-Aminophenäthylpyridin der Formel IV reduziert. Die Reduktion wird bevorzugt katalytisch in einem Lösungsmittel, unter
Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise
die Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, etc.
Gleichung 2
LH] ^
. .. "Reduktion"
Formel (III)
Formel (IV)
Die o-Aminophenäthylpyridine der Formel IV werden dann
formyliert, um die Alkylierung der aromatischen Amine zu blockieren, wenn der Substituent R durch Quaternisierung des
Pyridinstickstoffs mit einem R -Halogenid eingeführt wird. Diese Umwandlung der o-Aminophenäthylpyridine der Formel IV
in die Formylderivate der Formel V wird in Gleichung 3 gezeigt und wird bevorzugt mit Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid
durchgeführt.
- 18 -
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Gleichung 3
R2 Formylierung v
Formel (IV)
Formel (V)
Gleichung 4 zeigt die Alkylierung eines Pyridins der Formel V mit einel Alkyljodid, wodurch ein Pyridiniumsalz der Formel
VI hergestellt wird. Je nachdem, welcher Substituent R gewünscht ist, werden Alkylhalogenide, wie Äthyljodid, Äthylbromid,
n-Propyljodid, 2-Jodpropan, 1-Jodbutan, l-Jod-2-methylpropan,
l-Chlor-2-methylpropan, 2-Jod-2-methylpropan
und ähnliche verwendet. Die Alkylierung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, etc. durchgeführt.
Gleichung 4
NHCHO
,-R4
. R3-Halogenid^
Alkylierung
Alkylierung
R3 Φ Halogenid
• NHCHO
Formel (V)
Formel (VI)
-19-
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M/11846
Verbindungen der Formel VI werden durch Reduktion gemäß Gleichung 5 in die Phenathylpiperidine der Formel VII
umgewandelt. Die Reduktion wird katalytitsch unter Verwendung von Platin als Katalysator in einem geeigenten Lösungsmittel,
wie den Niedrigalkanolen, durchgeführt. Die Phenathylpiperidine
der Formel VII können auch durch Reduktion zuerst mit Metallborhydriden, wie Natriuniborhydrid oder Kaliumborhydrid,
wobei ein Tetrahydropyridin erhalten wird, das dann nach bekannten Methoden katalytisch weiter zu den Piperidinen
der Formel VII reduziert wird, erhalten werden. Beispielsweise ergibt Reduktion von 5-Diäthylcarbamyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid
mit Natriumborhydrid in Methanollösung N,N-Diäthyl-6-(o-formamidophenäthyl)-1-methyltetrahydropyridin-3-carboxamid,
das dann in Äthanol mit einem 10 %-igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator hydriert wird.
Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel VII die erfindungsgemäßen Produkte der Formel I darstellen, worin
R Wasserstoff und R^ Formyl darstellen.
Gleichung 5
Reduktion
Halogenid
NHCHO
NHCHO
Formel (VI)
Formel (VII)
- 20 -
209839/ 1 229
Μ/1.1846 ΛΊ
ι Formanilide der Formel VII sind beispielsweise:
2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
2'-[2-(5-Methyl-1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
2'-[2-(5-n-Butyl-l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
2'-[2-(1-1sopropyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
2'-[2-(l-n-Butyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
4'-Methoxy-2»-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
4'-n-Butoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
4I-Isopropoxy-2'-[2-(5-isopropyl-l-methyl-2-pyridyl)-äthyl]-'
formanilid,
! N,N-Dimethyl-6-(o- formamidophenäthyl)-l-methyl-piperidin-3-
\ carboxamid,
N,N-Diäthyl-6-[o-fοrmamidophenäthyl)-äthyl]-carboxamid,
N,N-di-n-Butyl-6-(o-formamidophenäthyl)-1-methyl-piperidin-3-carboxamid,
N, N-Diäthyl-6-[( 2-f ormamido-5-me thoxyphenäthyl) -äthyl ] carboxamid.
Wenn man die o-Aminophenäthylpyridine der Formel IV mit
Alkanoylhalogeniden, wie Acetylchlorid, PropionylChlorid,
' Isobutyrylchlorid, Butyrylchlorid und ähnlichen, acyliert,
- 21 209839/ 1 229'
Μ/11846 Μ
und die Reaktionsfolge gemäß den Gleichungen 3 bis wiederholt, so erhält man Produkte der Formel I, worin R
Wasserstoff und R Alkanoyl ist. Auf diese Weise gebildete
Alkanoylanilide der Formel I sind beispielsweise:
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilid,
k' -Methoxy-2' - [ 2- (l-me'thyl-2-piperidyl)-äthyl] -acetanilid, '
2'-[2-(l-n-Butyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilid,
2'-[2-(5-Äthyl-l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilid,
NjN-Diäthyl-e-Co-acetamidophenäthylJ-l-methyl-piperidin-3-carboxamid,
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-butyranilid,
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-2-methylpropionanilid,
4'-n-Butoxy-2f-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-propionanilid.
Saure Hydrolyse der Formanilide der Formel VII oder der
analogen Alkanoylanilide ergibt o-Aminophenäthylpiperidin-Zwischenprodukte
der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet. Auf diese Weise zu erhaltende o-Aminophenäthylpiperidine
sind beispielsweise:
2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
2-(o-Aminophenäthyl)-l,5-dimethylpiperidin, 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin,
2-(o-Aminophenäthyl)-5-n-butyl-l-methylpiperidin, 2-(o-Aminophenäthyl)-l-isopropylpiperidin,
- 22 209839/ 1229
2-(o-Aminophenäthyl)-1-n-butylpiperidin,
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin,
2-(2-Amino-5-n-butoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin,
2-(2-Amino-5-isopropoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin,
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-dimethyl-1-methylpiperidin-3-carboxami
d,
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid,
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-di-n-butyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid,
6-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid.
Reduktion einiger der Verbindungen der Formel VII mit Lithium-aluminiumhydrid ergibt o-Aminophenäthylpiperidin-Zwischenprodukte
der Formel II, worin R Alkyl bedeutet. Auf diese Weise zu erhaltende o-(N-Alkylaminophenäthyl)-piperidine
sind beispielsweise:
2-(o-Methylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
2-(o-Methylaminophenäthyl)-1,5-dimethylpiperidin,
2-(o-Methylaminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin,
2-(o-Methylaminophenäthyl)-5-n-butyl-l-methylpiperidin,
2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-isopropylpiperidin,
2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-n-butylpiperidin,
- 23 209839/1229
M/11846
j 2-(2-Methylamino-5-methoxyphenäthyl)-l-inethyl-piperidin,
j 2-(2-Methylamino-5-n-butoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin,
2-(2-Methylamino-5-isopropoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin,
; 2-(o-Äthylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
2-(2-Äthylamino-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin,
2-(2-Äthylaminophenäthyl)-1-n-butylpiperidin,
2-(2-Äthylaminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin,
, 2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin,
2-(2-Isobutylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin,
2-(2-n-Propylamino-5-n-butoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, wird in Gleichung
6 gezeigt. · ;
Gleichung 6 j
o Reduktion
1 P2
R3 © J R
■^tf
Formel (VIII) Formel (IX)
- 24 -
209839/1229
M/11846
Pyridiniumöodide der Formel VIII, die aus den entsprechenden
aromatischen Aldehyden und dem 2-Alkylpyridiniumsalz nach
dem Verfahren von L. Horwitz, J. Org. Chenw, 21, 1039 (1956)
hergestellt sind, werden nach dem Verfahren von A.P. Philips, J.Am. Chem. Soc, 72, 1850 (1950) reduziert. Vorzugsweise
wird die katalytisch^ Reduktion unter Verwendung eines Platinkatalysators
in Methanollösung durchgeführt.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II worin R Alkyl bedeutet, wird in Gleichung 7
aufgezeigt.
:
Gleichung 7
.reduktive
R3 Alkylierung
R3 Alkylierung
Formel (X)
Formel (Xl)
Reduktive Alkylierung von o-Aminophenäthylpiperidinen der
Formel X mit einem Aldehyd, wie Acetaldehyd, Propionaldehyd, n-Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, oder einem Keton, wie
Aceton·oder Butanon, ergibt R -Aminophenäthylpiperidine der
Formel XI. Dieses Verfahren ist dem Fachmann bekannt. Synthetic Organic Chemistry, Wagner and Zook, Wiley, 1953,
Seite 662.
- 25 -
2 0 9839/1229
j Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung und deren
: Durchführung weiter veranschaulichen, sie jedoch in keiner : Weise beschränken.
j Beispiele spezieller Ausführungsformen
2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin
Eine Suspension von 40,5 g (0,11 Mol) 2-(o-Nitrostyryl)-1-methylpyridiniumjodid,
hergestellt nach dem Verfahren von L. Horwitz, J. Org. Chem., 21, 1039 (1956) in 200 ml Äthanol
wird in einer Parr Hydriervorrichtung unter Verwendung von 0,3 g Platinoxydkatalysator hydriert, wobei man eine Reaktionstemperatur von etwa 50 bis 75°C aufrechterhält. Wenn die
Wasserstoffaufnahme aufhört (nach etwa 3 Stunden) filtriert
man die Reduktionsmischung, dampft das Filtrat ein und nimmt den sich ergebenden Rückstand in. 500 ml Wasser auf. Man
macht die wässrige Lösung mit 40 %-igem Natriumhydroxyd
basisch und extrahiert mit mehreren 200 ml Anteilen. Äther. Man vereinigt die ätherischen Extrakte, wäscht mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Destillation des so erhaltenen Rückstandes ergibt 20,8 g
(87 %ige Ausbeute) 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methyl-piperidin~Bas£
mit einem Siedepunkt von 121 bis 125°C bei 0,04 mm.
Analyse Ci^H22N2
berechnet: gefunden
| C | Ol | H | 16 | N | 83 |
| 77, | 68 | 10, | 83 | 12, | 76 |
| 76, | 9, | 12, | |||
- 26 209839/1229
| C | 73 | H | 31 | N | ,62 |
| 57, | 67 | 8, | 22 | 9 | ,60 |
| 57, | 8, | 9 | |||
j Behandelt man die Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff :
in Äthanol, so erhält man 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidindihydrochlorid
(kristallisisert aus Methanol-Isopropyläther),
F = 268,5 bis 271,5°C (korr.).
Analyse Cn /JIpLCIpN?
berechnet:
gefunden:
gefunden:
2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin hat antiarrhythmisehe
Eigenschaften und einen ECcO-Wert von 44 γ/ml in dem beschriebenen
Test mit Rattenatrium.
2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin
(a) 2-(o-Aminophenäthyl)-pyridin
Eine Lösung von 94,3 g (0,42 Mol) 2-(o-Nitrostyryl)-pyridin in 400 ml Äthanol wird in einer Parr Hydriervorrichtung unter
Verwendung von 2 g 10 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator
reduziert, wobei man 2-(o-Aminophenäthyl)-pyridin mit einem F = 59 bis 6l°C erhält. Die Gewinnung des Pyridine
erfolgt auf übliche ¥eise, indem man den Katalyator sammelt und das äthanolische Lösungsmittel verdampft.
(b) 2-(o-For;namidophenäthyl)-pyridin
Eine Eissigsäure-Ameisensäure-Anhydrid-Mischung wird
- 27 -
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' durch Mischen von 140 ml Essigsäureanhydrid und 70 ml Ameisensäure
hergestellt. Zu dieser Mischung gibt man auf einmal unter kräftigem Rühren bei 25°C 59 g (0,3 Mol) 2-(o-Aminophenäthyl)-pyridin.
Nach 15 Minuten verdünnt man die Lösung mit 450 ml Wasser und konzentriert im Vakuum. Der sich
ergebende Rückstand wird in 1.Liter Wasser aufgenommen und
mit 50 %-igem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die basische ; Lösung wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroformextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ^- ■ knot
und das Chloroformlösungsmittel wird verdampft. Kristallisation des Rückstandes aus Isopropylacetat ergibt 57 g (83 %-ige
Ausbeute) 2-(o-Formamidophenäthyl)-pyridin mit einem F =
78 bis 810C (unkorrigiert). Eine Analysenprobe (aus Isopropylacetat)
hat einen Schmelzpunkt von 83 bis 83,50C (korr.).
Analyse ci4HlZjN20
berechnet: gefunden:
(c) 2-(o-Formamidophenäthyl)-1-methylpyridiniumjodid
Eine Lösung von 55 g (0,243 Mol) 2-(o-Formamidophenäthyl)-pyridin
und 38 g (0,268 Mol) Methyljodid in 500 ml Aceton wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird auf
5°C abgekühlt und filtriert, wobei sich 82 g (92 %) des Pyridiniumjodid ergeben mit einem Schmelzpunkt von 199,5 bis.
201,5°C.
Analyse ci5Hi7JN20
berechnet: gefunden:
- 28 2098 3 9/1229
| C | 31 | H | 24 | N | ,38 |
| 74, | 56 | 6, | 25 | 12 | ,45 |
| 74, | 6, | 12 | |||
| C | ,92 | H | 65 | N | 61 |
| 48 | ,74 | -P- | 83 | 7, | 65 |
| 48 | 4, | 7, | |||
| C | 13 | H | OO | N | 37 |
| 73, | 12 | 9, | 75 | 11, | 31 |
| 73, | 8, | 11, | |||
(d) 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid
Reduktion von 2-(o-Formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid,
wie in Beispiel 1 für 2-(o-Nitrostyryl)-l-methylpyridiniumjodid
beschrieben, ergibt 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid,
-das durch Kristallisation aus Isopropyläther (79 %ige.'Ausbeute) gereinigt wird. F = 81
bis 84,50C (korr.)·
Analyse CQcH22 1^pC1
berechnet:
gefunden:
gefunden:
(e) 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin
Eine Lösung von 20 g (0,0815 Mol) 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)·
äthyll-formanilid in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 4,4 g (0,11 Mol) Lithium-Aluminium-Hydrid
in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 75 Minuten am Rückfluß gehalten, gekühlt
und indem man nacheinander 4,4 ml Wasser, 4,4 ml 15 %-xges
Natriumhydroxyd und dann 13,2 ml Wasser zugibt hydrolysiert. Die hydrolysierte Mischung wird filtriert, der Filterkuchen
wird mit einem 50 ml Anteil Tetrahydrofuran gewaschen und das FiItrat wird im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene
Rückstand wird destilliert, wobei sich 16,6 g 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin
mit einem Siedepunkt von 150 bis 1550C bei 0,05 mm Hg ergeben.
- 29 -
209839/12 2 9
Beispiel 3
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin
(a) 2l-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-pyridin
Reduktion von 2-(2-Nitro-5-methoxystyryl)-pyridin wie in Beispiel 2 (a) für 2-(o-Nitrostyryl)-pyridin beschrieben,
ergibt 2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 77,5 bis 78,50C (korr.) als Monohydrat,
erhalten durch Kristallisation aus Isopropylacetat-Äthanol-Wasser.
Analyse C1I1H-,/-N0O · H0O
CH N
berechnet: 68,27 7,37 11,37 %
gefunden: 68,04 7,30 11,30 %
(b) 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-pyridin
Formylierung von 2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-pyridin wie in Beispiel 2 (b) für 2-(o-Aminophenäthyl)-pyridin
beschrieben ergibt in einer Ausbeute von 71 % .2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-pyridin.
Eine Analysenprobe, erhalten durch Kristallisation aus Isopropylacetat hat einen Schmelzpunkt
von 93,5 bis 940C. (korr.)
Analyse C-,ΐ-Η-, gNpOp
berechnet: gefunden:
| C | 29 | H | 29 | N | 93 |
| 70, | 28 | 6, | 51 | 10, | 98 |
| 70, | 6, | 10, | |||
209839/ 1229
(c) 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpyridiniumoodid
Man erhält das Pyridiniumjodid indem man 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-pyridin
gemäß dem in Beispiel 2 (c) für 2-(o-Formamidophenäthyl)-pyridin beschriebenen Verfahren
mit Methyljodid behandelt. Man erhält analytisch reines
2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpyridinium,jodid
in einer Ausbeute von 95 %. F = 184 bis 186,5°C (korr.). ,
Analyse ci6HigjN2°2
CHN
berechnet: 48,25 4,81 7,04 %
gefunden: 48,18 4,84 7,16 %
(d) 2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin
Katalytische Reduktion von 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpyridiniumjodid,
wie in Beispiel 1 für 2-(o-Nitrostyryl)-1-methylpyridiniumjodid
beschrieben, ergibt 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin.
Dieses Material wird in 1 η methanolischem Chlorwasserstoff entformyliert wobei
sich 2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin ergibt.
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin
reduziert man 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpyridinium3odid
zuerst mit Natriumborhydrid, wobei sich 2-(2-Formamido-5-methoxyphenäthyl)-1-methyltetrahydropyridin
ergibt, das dann mit Palladium-auf-Kohlenstoff katalytisch reduziert wird. Dieses Verfahren ist
in Beispiel 4 (d) beschrieben.
- 31 -
209839/1229
SZ
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid
(Racemat A und Racemat B)
(a) N,N-Diäthyl-6-(o-nitrostyryl)-nicotinamid
Umsetzung von 41,7 g (0,276 Mol) o-Nitrobenzaldehyd mit
53,1 g (0,276 Mol) N,N-Diäthyl-6-methy!nicotinamid in
Gegenwart von 56,3 g (0,552 Mol) Essigsäureanhydrid gemäß dem Verfahren von L. Horwitz, J. Org. Chem., 21,
1039 (1956) ergibt 67,4 g (75 %) N,N-Diäthyl-6-(o-nitrostyryl)·
nicotinamid. Kristallisation aus Acetonitril ergibt das analytisch reine Nicotinamid mit einem Schmelzpunkt von
145 bis 147°C (korr.).
Analyse C2.&^19^^3
berechnet: gefunden:
(b) 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthy!nicotinamid
Reduziert man gemäß dem in Beispiel 2 (a) für 2-(o-Aminophenäthyl)-pyridin
beschriebenen Verfahren 16,3 g (0,05 Mol) N,N-Diäthyl-6-(o-nitrostyryl)-nicotinamid in 150 ml Äthanol
unter Verwendung von 0,1 g 10 %-igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator,
so erhält man 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthylnicotinamidbase.
Gibt man äthanolisches Chlorwasserstoff zu der Nicotinamidbase in Äthanol, so erhält man 6-(o-Amino- i
phenäthyl)-N,N-diäthylnicotinamiddihydrochlorid, F = 224 bis
2260C (korr.).
- 32 -
| C | ,44 | H | ,89 | N | ,92 |
| 66 | ,62 | 5 | ,01 | 12 | ,68 |
| 66 | 6 | 12 | |||
209839/1229
| C | 38 | H | 80 | N | 35 |
| 58, | 21 | 6, | 86 | 11, | 31 |
| 58, | 6, | 11, | |||
Analyse C1QH25Cl2N5O
berechnet: gefunden:
(c) 5-Diäthylcarbamyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid
Formylierung von 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthy!nicotinamid,
wie in Beispiel 2 (b) für 2-(o-Formamidophenäthyl)-pyridin beschrieben, ergibt 6-(o-Formamidophenäthyl)-N,N-diäthylnicotinamid,
das dann wie in Beispiel 2 (c) für 2-(o-Formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid
beschrieben, methyliert wird, wobei sich 5-Diäthylcarbamyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid
ergibt. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe
verwendet.
(d) N,N-Diäthyl-6-(o-formamidophenäthyl)-1-methylpiperidin-3-carboxamid
Eine 50 %-ige Lösung von 9,6 g (0,12 Mol) Natriumhydroxyd in
45 ml Wasser wird zu einer Lösung von 46,7 g (0,1 Mol) . 5-Diäthylcarbamyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methyl-pyridiniumjodid
in 300 ml Methanol gegeben. 4,56 g (0,12 Mol) Natriurnborhydrid v/erden portionsweise unter Rühren zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach 2 Stunden wird die Mischung eingedampft
und 500 ml Wasser werden zu dem sich ergebenden Rückstand gegeben. Man extrahiert die Mischung dann mit Äther,
wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Hydriert man den
sich ergebenden Rückstand , bestehend aus N,N-Diäthyl-6-carboxamid
in einer Parr Hydriervorrichtung in 200 ml
- 33 -
209839/ 1 229
m/11846
Äthanol unter Verwendung von 4 g 10 %-igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator bei einer Temperatur von 50 bis 700C,
so erhält man N,N-Diäthyl-6-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpiperidin-3-carboxamid.
(e) 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid
N,N-Diäthyl-6-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpiperidin-3-carboxamid wird, wie in Beispiel 3 (d) für 2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin beschrieben, zu 6-(o-Aminophenäthyl) -N,N-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid
hydriert.
(f) Trennung von 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid in Racemat A und Racemat B
11 g rohes 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin
3-carboxamid, bestehend, aus einer 1 : 1 Mischung von Racemat
A und Racemat B, die in den vorhergehenden Stufen durch Reduktion von N,N-Diäthyl-6-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpiperidin-3-carboxamid erhalten worden ist, werden in 50 ml
Benzol gelöst und auf eine Chromatographiersäule aufge bracht, die 45 cm hoch mit Silicagel gefüllt ist (300 g,
Teilchengröße = 0,148 mm bis 0,074 mm, (100 bis 200 mesh)).
Die Säule wird mit den folgenden Lösungsmittelkombinationen eluiert und 100 ml Fraktionen werden gesammelt: Fraktionen
1 bis 2, Benzol", Fraktionen 3 bis 39, Äthylacetat-Äthanol 7 : 3 plus 0,2 % 58 %-iges Ammoniumhydroxyd, Fraktionen 40
bis 70, Äthylacetat-Äthanol 1 : 1 plus 0,5 % 58 %-iges
Ammoniumhydroxyd, Fraktionen 71 bis 78, Äthanol plus 0,5 % 53 %-iges Ammoniumhydroxyd. Fraktionen 13 bis
44 werden vereinigt und konzentriert, wobei sich etwa 4 bis 5 g reines Racemat A als ein Öl ergeben. Eindampfen der
- 34 -209839/1229
m/11846 J5 221015A
vereinigten Fraktionen 55 "bis 72 ergibt 3,2 g reines Racemat
B als ein Öl.
Beispiel 5
2- (o-Aminophenäthyl) -5-äthyl-l-methy!piperidin
(Racemat A und Racemat- B)
(a) 5-Äthyl-2-(o-nitrostyryl)-pyridin
Umsetzung von 100 g (0,66 Mol) o-Nitrobenzaldehyd mit 80 g
(0,66 Mol) 5-Ä"thyl-2-methylpyridin in Gegenwart von 135 g
(1,32 Mol) Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren von L. Horwitz, J. Org# Chem., 21, 1039 (1956) ergibt 54,4 g (32 %)
5-Äthyl-2-(o-nitrostyryl)-pyridin. Eine durch Kirstallisation aus Isopropyläther hergestellte Analysenprobe hat einen
Schmelzpunkt von 52,5 bis 54,5°C (korr.)·
Analyse C15H-^N2O2
berechnet: gefunden:
(b) 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthylpyridin
Reduziert man wie in Beispiel 2 (a) für 2-(ο-Nitrostyryl)-pyridin
beschrieben, 5-A"thyl-2-(o-nitrostyryl)-pyridin, so
erhält man nach Umkristall!sation aus Isopropyläther-Heptan
2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthylpyridin mit einem Schmelzpunkt
von 52,5 bis 52,5°C (korr.).
- 35 -
| C | ,85 | H | ,55 | N | ,02 |
| 70 | ,01 | 5 | ,40 | 11 | ,96 |
| 71 | 5 | 10 | |||
209839/1229
(c) 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)-pyridin
Setzt man nach dem in Beispiel 2 (b) für 2-(o-Aminophenäthyl)-pyridin
beschriebenen Verfahren 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthylpyridin
mit Essigsäureanhydrid und Ameisensäure um, so erhält man das formylierte'Produkt 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)
-pyridin, das· aus Isopropyläther kirstallisiert werden kann. F = 62 bis 63,50C (korr.)·
Analyse C1^H18N2O
berechnet: gefunden:
(d) 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpyridinium-jodid
Setzt man nach dem in Beispiel 2 (c) für 2-(o-Formamidophen- ' äthyl)-pyridin beschriebenen Verfahren 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)
-pyridin mit Methyljodid in Aceton um, so erhält man
mit einer Ausbeute von 74 % analytisch reines 5-Ä'thyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid
mit einem Schmelzpunkt von 134,5,bis 136,50C.
Analyse C-, γΗρ
berechnet: gefunden:
| C | 56 | H | 13 | N | ,02 |
| 75, | 53 | 7, | 07 | 11 | ,96 |
| 75, | 7, | 10 | |||
| C | 53 | H | 34 | N | 07 |
| 51, | 79 | 5, | 35 | 7, | 84 |
| 51, | 5, | 6, | |||
- 36 -
209839/1229
(e) 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)-1-methylpiperidin
Reduktion von 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpyridiniumjodid,
wie in Beispiel 4 (d) für das entsprechende N,N-Diäthyl-3-carboxarnid beschrieben, ergibt 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)-1-methylpiperidin,
bestehend aus einer 1:1 Mischung von Racemat A und Racemat B.
(f) Trennung von 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin
in Racemat A und Racemat B
Das Racemat B wird aus der Racemat A und Racemat B Mischung von 5-Ä"thyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpiperidin isoliert,
indem man 19,8 g der Mischung mit 9,15 g (0,0723 Mol) Oxalsäuredihydrat in 200 ml Äthanol behandelt, wobei man 14,3 g
eines kristallinen Feststoffs (Oxalsäuresalz) mit einem F = 166 bis 17O0C. erhält. Umkristallisation dieses Materials
aus Äthanol argibt selektiv 8,2 g des Racemats B von 2-(o-Formamidophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin als das
Oxalsäuresalz. F = 174 bis 1760C.
| Analyse ^τνΗ;?^ | I2O · C2H2O^ | C | 62 | H | 74' | N | 69 |
| 62, | 45 | 7, | 46 | 7, | 76 | ||
| berechnet: | 62, | 7, | 7, | ||||
| gefunden: | |||||||
Das Oxalsäuresalz von 2-(o-Formamidophenäthyl)-5-äthyl-lmethylpiperidin
(Racemat B) wird durch Behandeln mit Kaliumhydroxyd in die freie Base umgewandelt.
Die Hydrolyse der freien Forrnarnidobase erfolgt durch 24 Stunden
langes Rühren mit 125 ml 1 η methanolischem Chlorwasserstoff.
- 37 -
0 9 8 3 9/1229
Konzentriert man die methanolische Mischung im Vakuum so erhält man einen Rückstand, den man dann in Wasser aufnimmt
und mit 50 %-igem Natriumhydroxyd basisch macht. Extraktion der basich gemachten Mischung mit Äther und Konzentration
des Ätherextrakts ergibt 5,5 g 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-1-methylpiperidin
Racemat B aj.s freie Base.
Die Oxalsäuresalzmutterlauge, die aus der Abtrennung von 2-(o-Formarnidophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin (Racemat B)
zurückbleibt, und an 2-(o-Forrnamidophenäthyl)-5-äthyl-lmethypiperidin (Racemat A) angereichert ist, wird in die freie
Base umgev/andelt. Entformylierung von 6,7 g der 5-Äthyl-2-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpiperidinbase
in 250 ml 1 η methanolischem Chlorwasserstoff ergibt 5,1 g eines Chlorwasserstoffsäuresalzes,
F = 235 bis 2380C. Dieses Salz ergibt aus Äthanol-Isopropyläther selektiv kristallisiert 4,4 g Material,
das dann in die freie Base umgewandelt wird, wobei sich 3,3 g 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin (Racemat A)
als ein Öl ergeben.
2-(o-Isopropylaminophenäthyl)-1-methy!piperidin
Eine Mischung von 0,01 Mol 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin,
2,40 ml (0,03 Mol) Aceton, 0,63 ml (0,01 Mol) Essigsäure und 0,25 g Platinoxyd in 100 ml absolutem
Äthanol wird bei 2,81 kg/cm (40 psi) hydriert bis 0,01 Mol
Wasserstoff absorbiert sind. Die Reaktionsmischung v/ird filtriert, das Filtrat v/ird mit äthanolischem Chlorwasserstoff
angesäuert und -ici verringertem Druck zur Trockne
eingedampft, v/ob« L r. i ch 2-(o-Isopropylaminophenäthyl)-lmethy!piperidin
als Dihydrochloridsalz ergibt. Alternativ
9/12 2 9
m/11846 2 21015 A
JB
kann die Reaktionsmischung filtriert und konzentriert werden, v/ob ei sich 2t-(o-Isopropyl-aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
als ein Acetatsalz ergibt.
Auf ähnliche V/eise können unter Verwendung anderer o-Aminophenäthy
!piperidine andere 2-(o-Alkylaminophenäthyl)-l-methylpiperidine hergestellt werden.
Die freie Base wird durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren
entweder aus dem Chlorwasserstoffsäure- oder Acetat-Additionssalz isoliert. Beispielsweise wird das
Dihydrochloridsalz von 2-(o-Isopropylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin
in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Die freie Base wird mit einem nicht mischbaren
Lösungsmittel, wie Äther oder Äthylacetat, aus der Mischung extrahiert. Konzentration der extrahierten Mischung ergibt
die isolierte freie Base.
Beispiel 7 bis 24
V/eitere o-Aminophenäxhy!piperidine
Unter Verwendung der Verfahren gemäß den Beispielen 1 bis 6 werden andere o-Arninophenä thy !piperidine, die zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I brauchbar sind, hergestellt. Beispiele der erfindungsgemäßen o-Aminophenäthy!piperidine
sind in Tabelle I zusammen mit den Ausgangsmaterialien aufgeführt und es wird die Hummer des Beispiels angegeben, bei
dem die Herstellungev.-eise beschrieben ist. Dem Fachmann ist
es leichx ersichtlich, da3 ein besonderes o-Aminophenäthylpiperidin
in vielen Fällen durch mehr als ein Verfahren hergestellt werden kann. So kann beispielsweise 2-(o-Amino-
- 39 -
209839/1229 BAD ORIGINAL
phenäthyl)-l-methylpiperidin, das in Beispiel 1 erhalten wird,
nach dem Verfahren von Beispiel 3 durch Hydrolysieren von 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-formanilid, das aus
2-(o-Nitrostyryl)-piperidin erhalten wird, hergestellt werden.
- 40 -
209839/1229
TABELLE I
Weitere ο-Aminophenäthylpiperidine
H H
| 209839 | ι -P- H I |
Beispiel | H | R1 | H | R2 "r3 it Γί |
^NH R» |
R4 | Ausgangsmaterialien Verfahren (Beispiel Nr.) |
| /12 | 7 | H | H | CH3 | CH3 | 2,5-Dimethylpyridin und ,5 o-Nitrobenzaldehyd |
|||
| KO co |
8 | H | H | CH3 | H-C4H9 | 5-n-Buty1-2-me thylpyri din und o-Nitrobenzaldehyd 5 |
|||
| 9 | H | (Cf | CH3 | (CH3)2CH | 5-Isopropyl-2-methylpyridin und o-Nitrobenzaldehyd 5 |
||||
| 10 | H | H | I,)9CH0 CH, | CH(CH3)2 | 5-Isopropyl-2-methylpyridin 5 und 2-Nitro-5-isopropoxy- benzaldehyd |
||||
| 11 | CH3 | CON(CH3)2 | o-Nitrobenzaldehyd und 4 N,N-Dimethyl-6-methyl- nicotinamid - |
||||||
cn
TABELLE I (Fortsetzung)
| Beispiel | R1 | R2 | R3 | 4H9 | R4 |
| 12 | H | _ H | CHj | j)jC | CON |
| 13 | H | CHjO | CHj | j)2CH | CHj |
| 14 | H | n-C4H90 | CHj | H ' | |
| 15 | H | H | n-C | H | |
| 16 | H | H | (CH | H | |
| 17 | H | CHjO | (CH | H | |
| 18 | CHj | H | CHj | CHj | |
| 19 | H-C4H, | j H | CHj | H | |
| 20 | CHj | CHjO | CHj | H | |
Verfahren Aus ganffsrna t er i alien (Beispiel Nr.)
C0N(n-C4Hq)p o-Nitrobenzaldehyd und N,N-Di-(n-butyl)-6-methylnicotinamid
2,5-Dinethylpyridin und 2-Nitro- 5
5-methoxybenzaldehyd
H - .. 2-Methylpyridin, ^-Nitro-fj-n- 2
butoxybenzaldehyd und Methyl jodi:l
2-Methylpyridin, o-Nitrobenzalde- 3 ι """ J hyd und 1-Jodbutan
«> ^; 16 H H (CH^)-^C H 2-Methylpyridin, o-Nitrobcnzalde- j
hyd und l-Jod-2-methylpropan
2-Methylpyridin, 2-Nitro-5-methoxybenzaldehyd und 2-Jodpropan 3
2,5-Dimethylpyridin, o-Nitrobenz- 2
aldehyd
2-Methylpyridin, o-Nitrobenz- 2 aldehyd und Butyrylchlorid
2-Methylpyridin und 2-Nitro-5- 2 methoxybenzaldehyd
TABELLE I (Fortsetzung)
CO ■P-
Beispiel R
R-Ausgar :-imateriali en
Verfahren
cd ^ co ι ca
co
4-
21
22
24
H (CHj)2CH. H
CH-,
(CHj)2CH CHjO CH
CH3O
l-Isopropyl-2-mGthylpyricliniumjodid
und o~rlitrobenzaldehyd
2-(o-Aminophonäthyl)-1-methylpiperidin
und Acetaldehyd
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin
und Aceton
5-Äthyl-2-methylpyridin und 2-Nitro-5-niethoxybenzaldehyd
N)
an
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid
6,0 g (0,036 Mol) Cinnamoylchlorid werden zu einer Lösung von 7,8 g (0,036 Mol) 2-(o-Aminopnenäthyl)-l-methylpiperidin
in 100 ml Pyridin unter·'kräftigem Rühren auf einmal zugegeben. Man rührt 3 Stunden weiter und konzentriert dann die Pyridinlösung
im Vakuum. Den sich ergebenden Rückstand nimmt man in 150 ml Wasser auf und macht ihn mit 40 %-igem Natriumhydroxyd
basisch. Die basische Lösung wird mit mehreren 200 ml Anteilen Äther extrahiert, die vereinigt, mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet werden und das Ätherlösungsmittel wird verdampft. Der so erhaltene
Rückstand kristallisiert und wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther weiter gereinigt, wobei sich 8,7 g
(70 % Ausbeute) analytisch reines 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)·
äthyl]-cinnamanilid ergeben. F = 101;5 bis 103,50C (korr.).
Analyse C23H28N2°
berechnet: gefunden:
Beispiel 26
2'-[2-(l-r;iethyl-'2-piperidyl)-äthylj-a-rr,ethylcinnamanilidmucat
2'-[2-(l-r;iethyl-'2-piperidyl)-äthylj-a-rr,ethylcinnamanilidmucat
Ersetzt man aas Cinnamoylchlorid in Beispiel 25 durch 1 MoI-äquivalent
a-Xethylcinnamoylchlorid, so erhält man das
substituierte ?henäthy!piperidin als freie Base. Das Mucatsalz
wird hergestellt, indem man die freie Base in Methanol
- 44 209839/ 1 2/9
| C | 27 | H | 10 | N | ,04 |
| 79, | 24 | 8, | 35 | 8 | ,09 |
| 79, | ß, | 8 | |||
m/11840
löst und Schleimsäure zu der methanolischen Lösung gibt,
bis sich die feste Schleimsäure nicht mehr löst. Ungelöste Schleimsäure wird durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat
wird konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei sich analytisch reines 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-a-methylcinnamanilidmucat
ergibt. F = 154,5 bis 156,5°C (Zers.) (korr.).
Analyse C2
berechnet: gefunden:
1/2
| C | 35 | H | 54 | N | ,99 |
| 69, | 25 | 7, | 59 | 5 | ,89 |
| 69, | 7, | 5 | |||
Beispiel 27
N-Methyl-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilidmucat
Ersetzt man das 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methy!piperidin in
Beispiel 25 durch 1 Moläquivalent 2-(o-Methylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
so erhält man N-Methyl-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamaldehyd.
Das Mucatsalz stellt man gemäß Beispiel 26 her und kristallisiert es aus Methanol
wobei sich analytisch reines N-Methyl-2t-[2-(l-methyl-2-piperidyl)·
äthyl]-cinnamanilidmucat ergibt. Die Ausbeute beträgt 38 %.
F = 174 bis 1760C (korr).
Analyse C24H30N2O · 1/2 C5H10O8
berechnet: gefunden:
| C | 35 | H | 54 | N | ,99 |
| 69, | 38 | 7, | 56 | 5 | ,97 |
| 69, | 7, | Ul | |||
- 45
209839/ 1 229
| C | 15 | H | 99 | N | 40 |
| 76, | 37 | 7, | 93 | 7, | 36 |
| 76, | 7, | 7, | |||
4' -Methoxy-2 ' - [ 2- (l-methyl-2-piperidyl) -äthyl ] -cinnamanilid
Ersetzt man in Beispiel 25 das 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
durch 1 rioläquivalent 2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-1-methy!piperidin,
so erhält man die freie Phenäthylpiperidinbase. Analytisch reines 4'-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid
erhält man durch Kristallisieren der freien Base aus Isopropylacetat. F = 126,5 bis 127,5°C (korr.).
Analyse C24H30N2°2
berechnet:
gefunden:
gefunden:
6-(o-Cinnamidophenäthyl)-N,N-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamidmucat
(Racemat A)
Setzt man 5,1 g (0,16 Mol) des Racemats A von 6-(o-Aminophenäthyl
) -N, N-diäthyl-1-me thyl-piperidin-3-carboxarnid,
das in Beispiel 4 (f) erhalten worden ist, mit 3,2 g (0,19 Mol) Cinnamoylchlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 in
70 ml Pyridin um, so erhält man 7,3 g der freien Piperidincarboxamidbase.
Setzt man die freie Base in siedendem Methanol mit Schleimsäure um, so erhält man das Mucatsalz.
Dieses in Methanol lösliche Mucatsalz wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von Isopropyläther daraus ausgefällt.
Kristallisation aus Athanol-Isopropanoläther ergibt 3,4 g
- 46 -
209839/1229
6- (o-Cinnamidophenäthyl) -N, N-diäthyl-l-methylpiperidin-jS-carboxamidmucat,
hydriert mit Wasser. F = 79 bis 11O°C
Analyse C28H37N3O2 · 1/2 C6H10O8 · 1/2 H2O:
C . H W
berechnet: - 64,45 7,50 7,27 %
gefunden: · 64,38 7,69 6,89 %
Kristallisation dieses Materials aus Methanol ergibt ein methanolsolvatisiertes Mucatsalz. Das Methanolsolvat wird
entfernt, indem man 24 Stunden lang bei 820C im Vakuum trocknet, wobei sich ein methanolfreies Produkt ergibt.
F = 117 bis 1200C (korr.)'.
6-(o-Cinnamidophenäthyl)-K,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamidcinnamat
(Racemat B)
Setzt man das Racemat B von 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyll-methylpiperidin-5-carboxamid
(4,1 g, 0,13 Mol), das in iicispiel 4 (i) erhalten worden ist, mit 2,6 g (0,015 Mol)
Cinnamoylchlorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 25 in 40 ml Pyridin u:a, so erhält man 6,0 g der freien Base.
Diese freie Base nimmt man in 100 ml Äthanol auf und behandelt sie mit 1,98 g (0,013 Mol) Zimtsäure. Das Zimtsäuresaiz von
6-(o-Cinnamidophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid
wird durch Zugabe von Isopropyläther aus der äthanolischen Lösung ausgefällt, wobei sich 5,3 g eines
Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 1600C ergeben.
- 47 -
209839/1229
| C | 59 | H | ,61 | N | ,05 | % |
| 74, | 33 | 7 | ,89 | 7 | ,07 | % |
| 74, | 7 | 7 | ||||
Kristallisation aus Methanol-Isopropyläther ergibt analytisch i
reines Racemat B mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 1640C (korr.)
Analyse C28H37N3O2 'CqHqO2
berechnet: gefunden:
2'-[2-( 5-Äthyl-l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilidhydrochlorid
(Racemat A)
Setzt man 3,3 g (0,0134 Mol) des in Beispiel 5 (f) erhaltenen 2'-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin mit 2,7 g
(0,016 Mol) Cinnamoylchlorid in 50 ml Pyridin nach dem Verfahren von Beispiel 25 um, so erhält man 4,2 g des
Hydrochloridsalzes. F = 184 bis 1860C. Kristallisation des
Salzes aus Isopropanol ergibt 3,6 g (65 %) 2'-[2-(5-Äthyl-lmethyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamaldehydhydrochlorid
(Racemat A). F = 184 bis 1870C (korr.).
Analyse C25H,
C HN
berechnet: 72,70 8,05 6,78 %
gefunden: 72,82 8,37 6,45 %
- 48 -
209839/1229
2'-[2-(5-Äthyl-l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilidhydrat
(Racemat B)
5,5 g (0,0224 Mol) Racemat B von 5-Äthyl-2'-(o-formamidophenäthyl)-l-methylpiperidin"
als freie Base, die in Beispiel 5 (f) erhalten worden sind, werden gemäß dem Verfahren von Beispiel
25 in 75 ml Pyridin mit 4,l"g (0,0246 Mol) Cinnamoylchlorid'
umgesetzt und ergeben 2'-[2-(5-Äthyl-l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid
(Racemat B). Diese Substanz wird durch Kristallisation aus Aceton, das eine Spur Wasser enthält,
gereinigt und ergibt 3,4 g 2'-[2-(5-Äthyl-l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilidhydrat,
F = 91 bis 980C (korr.)·
| Analyse ^25^·'52^ | C | H | 69 | N | ,10 | H2 | 0 |
| 76,10 | 8, | 47 | 7 | ,19 | 4 | ,57 | |
| berechnet: | 76,24 | 8, | 7 | 4 | ,29 | ||
| gefunden: | L e 33 bis 54 | - | |||||
| B e i s ρ i e ] | Weitere Cinnamanilide und Formanilide | ||||||
| I2O .· H2O: | |||||||
Die in Tabelle II aufgeführten Cinnamanilide und Formanilide werden aus den angegebenen Reaktionsteilnehmern nach den in ' '
den Beispielen 25 bis 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, j
wie für den Fachmann klar ersichtlich ist. ι
- 49 209839/1229
Weitere Cinnamanilide und Formanilide
33
C2H5 n-C4HgO CH3
| 34 | C2H5 | Phenyl | n-C4Hg0 | CH3 |
| 35 | CH3 | H | n-C | |
| 36 | CH3 | H | (CH | |
| 0 = |
| - N—C—R5 Rx 0 |
|
| r5 | |
| R4 | -CH=CH-0 |
| H | H |
| H | -CH=CH-0 |
| H | H |
| H | |
Reaktionsteilnehmer
2~(2-Äthylamino-5-n-butoxyphenäthyl)-1-nrethylpiperidin
und Cinnamoylchlori
2-*(2-Äthylainino-5-n-butoxyphenäthyl)-lmethylpiperidin
und Ameisensäure/Essigsäureanhydrid
2-(o~Methylaminophenäthyl)-1-n-buty1-piperidin
und Cinnamoylchlorid
2-(o-Mettiylaminaphenäthyl)-l-i5opropylpiperidin
und Ameisensäure/Essigsäureanhydrid '
TABELLE II (Fortsetzung)
| Beispiel | R1 | R2 | r3 | |
| 37 | H-C4H9 | H | CH3 | |
| 38 | n-C4H9 | H | CH5 | |
| CD | 39 | H | H | CH3 |
|
CO
QO ι |
40 | H | H | CH3 |
| 41 | H | H | CH3 | |
| ta | 42 | H | H | CH. |
R5 Reaktionsteilnehmer
H -CH=CH-0 2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-l-methyl-
piperidin und Cinnamoylchlorid
H H 2-(2~n-Butylaminophenäthyl)-l-methyl-
piperidin und Ameisensäure/Essigsäureanhydrid .
CHv -CH=CH-0 2-(o-Aminophenäthyl)-5-methyl-l-methyl-
piperidin und Cinnamoylchlorid
CHv H 2-(o-Aminophenäthyl)-5-methyl-l-methyl-
D piperidin und 'Ameisensäure/Essigsäure
anhydrid
n~c4Hq -CH=CH-0 2-(o-Aminophenäthyl)-5-n-butyl-l-
y methylpiperidin und Cinnamoylchlorid
n-C4Hq H 2-(o-Aminophenäthyl)-5-n-butyl-ly
methyl-piperidin und Ameisensäure/
Essigsäureanhydrid
43 H (CH,)2CH0 CH5 (CHv)2CH -CH=CH-0 2-(2-Amino-5-isopropoxyphenäthyl)-5
isopropyl-1-methylpiperidin und
Cinnamoylchlorid
TABELLE II (Fortsetzung)
| Beispiel | R1 | 2 | R3 | RA | r5 |
| 44 | H | . CCH3)2CHO | CH3 | (CH3)2CH | H |
| 45 | H | H | CH3 | CON(CH3)2 | -CH=CH-0 |
46
47
48
49
CH
Reaktionsteilnehmer
CH3O
CH,
CON(CHx).
CH3 CONCn-C4H9)2
2-(2-Amino-5-isopropoxyphenäthyl)-5-isopropyl-l-methylpiperidin
und Ameisensäure/Essigsäureanhydrid
-CH=CH-0 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-dimethyl-1-methy!piperidin-3-carboxamid
und Cinnamoylchlorid
H 6-(o-Aminqphenäthyl)-N,N-dimethyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid
und Ameisensäure/Essigsäureanhydrid j
-CH=CH-0 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-di-n- :
butyl-l-methylpiperidin-3- %*.
carboxamid und Ameisensäure/ ^- Essigsäureanhydrid
CON (11-C4H9) 2 H
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-di-n
butyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid und Ameisensäure/
Essigsäureanhydrid
CON(C2H5)2
-CH=CH-0 6-(2-Methylamino-5-methoxyphenäthyl)-N,N-diäthyl-l-methyl-1^
piperidin-3-carboxamid und ^ Cinnamoylchlorid ~
TABELLE II (Fortsetzung)
R-
R-
Reaktionsteilnehmer
co ^
CO I
50
vji
53
54
CH,
n-C
4H9
CH-,0
CH-
CH,
| CH3 | H |
| CH, | H |
| CH3 | H |
CON(C2H5)2 H
-C=CH-0
1
1
6-(2-Methylamino-5-methoxyphenäth.yl)-N,N-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid
und Ameisensäure/Essigsäureanhydrid
-C=CH-0 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
und α-Äthylcinnamoyl-C2H5
Chlorid
-C=CH-0 2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-l- L τ,. methylpiperidin und a-Äthyl-5
cinnamoylchlorid
-C=CH-0 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methyl-" ' „ τ. piperidin und a-n-Butylcinnamoyl-9
chlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
und a-Isopropyl-)ρ cinnamoylchlorid
, IC
-
2210754
Μ/11846 £l
Beispiel 55
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-2-thiophencarboxanilid-
I
mucat
mucat
11,7 g (0,08 Mol) 2-Thiophencarbonylchlorid werden auf einmal
unter Rühren zu 10,0 g (0,046 Mol) 2-(o-Aminophenäthyl)-lmethylpiperidin in 50 ml Pyridin gegeben. Man rührt die
Mischung 0,5 Stunden und konzentriert im Vakuum, wobei sich ein Rückstand ergibt, den man in 50 ml Wasser aufnimmt und
mit Kaliumcarbonat basisch (pH 9-10) macht. Man extrahiert die wässrige Mischung mit Äther, wäscht die ätherischen
Extrakte mit Wasser und konzentriert nach Trocknen über Magnesiumsulfat, wobei sich die Thiophencarboxanilidbase
ergibt.
Das Mucatsalz wird hergestellt, indem man die freie Base in Äthanol löst und zu der äthanolischen Lösung Schleimsäure
zugibt bis sich feste Schleimsäure nicht mehr löst. Unlösliche Schleimsäure entfernt man durch Abfiltrieren und man verdünnt
das äthanolische Filtrat mit Äthylacetat bis Trübung einsetzt. Dadurch erhält man 14,0 g des Mucatsalzes, das nach Kristallisation
aus Äthanol-Äthylacetat 6,4 g analytisch reines 2·-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-2-thiophencarboxanilid
ergibt. F = 143,5 bis 1460C (korr.).
Analyse C-JqH2^N2OS · 1/2 CgH10Og:
CH NS
berechnet: 60,95 6,74 6,46 7,40
gefunden: 60,83 6,57 6,43 7,22
- 54 -
209839/ 1 229
M/11846 5
Beispiele 56 bis 64 j
Weitere Thiophencarboxanilide
Ersetzt man in Beispiel 55 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
durch das geeignete 2- (ο,-Aminophenäthyl)-piperidin, so
werden die Thiophencarboxanilide gemäß Tabelle III hergestellt.
- 55 -
209839/1229
TABELLE III
Weitere Thiophencarboxanilide
| ro | VJl | Beispiel | R1 |
| co | CTi | ||
| co | I | 56 | CH3 |
| CD | |||
| u> | |||
| co | |||
| —A | |||
| ro | |||
| (D | |||
57 58 59
60
H H
CH3O
R-
CH3
CH3
CH3
-CH3
η-C
R1 0
H H H
Reaktionsteilnehmer
2-(o-Methylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin und 2-Thiophencarbonylcnlorid ;
2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-l-methylpiperidin und 2-Thiophencarbonylchlorid
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin
und 2-Thiophencarbonylchlorid
2-(2-Amino-5-n-butoxyphenäthyl)-l-methyl-KJ
piperidin und 2-Thiophencarbonylchlorid N>
2-(o-Aminophenäthyl)-l-n-buty!piperidin
und Z-Thiophencarbonylchlorid
TABELLE III (Fortsetzung)
| I | Beispiel | FT | |
| 61 | H | ||
| --a | 62 | H | |
| to | |||
|
O
co |
63 | H | |
| 00 | |||
| to | |||
|
co
->-«. |
64 | H | |
| ro | |||
| ro | |||
| (D | |||
Reaktionsteilnehmer
(CH3)2CH0 CH
CH
CH,
CON(C2H5)2
2-(o-Aminophenäthyl)-5-methyl-l-methylpiperidin
und 2-Thiophencarbonylchlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-5-n-butyl-l-methylpiperidin und 2-Thiophencarbonylchlorid
2-(2-Amino-5-isopropoxyphenäthyl)-l-methyl piperidin und 2-Thiophencarbonylchlorid
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidin-3-carboxamid
und 2-Thiophencarbonylchlorid
o| cn;
M/11846
-e
65
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilidmucat
| C | ,44 | H | OO | N | 66 |
| 62 | ,47 | 8, | 29 | 7, | 79 |
| 62 | 8, | 7, | |||
Ersetzt man das Cinnamoylchlorid in Beispiel 25 durch 1 Moläquivalent Acetylchlorid, so erhält man 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilid
freie Base. Die rohe freie Base wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 26 in- kristallines
Mucat umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich analytisch reines 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilidmucat
ergibt. F = 173,5 bis 174,5°C (korr.)·
Analyse C16H24N2O · 1/2 C6H10O8
berechnet: gefunden:
Ein Alternativverfahren zur Herstellung von 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilidmucat
ist wie folgt: 12,6 g (0,05 Mol) 2-(o-Acetamidophenäthyl)-pyridin, die gemäß dem
Verfahren von D.H. Hey und J.M. Osbond, J.Chem. Soc, 3170 (1949)
erhalten worden sind, werden mit 7,9 g (0,055 Mol) Methyljodid
nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 (c) in 100 ml Aceton umge-* setzt, wobei sich 11,5 g (60%) 2-(o-Acetamidophenäthyl)- ;
pyridiniumjodid ergeben. F = 229,5 bis 231,5°C (korr.),
(kristallisiert aus Äthanol). '
Analyse C1
berechnet: gefunden:
| C | ,37 | H | 01 | N | 33 |
| 50 | ,97 | 5, | 84 | 7, | 22 |
| 49 | 4, | 7, | |||
- 58 -
209839/1229
si
22ΪΟΊ5Α
M/11846
Reduktion von 2-(o-Acetamidophenäthyl)-.pyrldiniumJodid in
Äthanol unter Verwendung von Platinoxyd als Katalysator gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 ergibt die freie Piperidylbase,
die dann gemäß Beispiel 26 in 2'-[2-(1-Methy1-2-piperidyl)-äthyl]-acetanilid-mucat
umgewandelt, wird.
6-(o-Acetamidophenäthyl)-N,N-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid
(Racemat A und Racemat B)
Acylierung von 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthy!nicotinamid
in Chloroform mit Essigsäureanhydrid ergibt 6-(o-Acetamidophenäthyl) -N, N-diä thy !nicotinamid, das gemäß Beispiel 2 (c)
mit Methyljodid in Aceton methyliert 2-(o-Acetamidophenäthyl)-5-diäthylcarbamyl-l-methyl-pyridiniumjodid
ergibt. Leitet man eine wässrige Lösung von 2-(o-Acetamidophenäthyl)-5-diäthylcarbamyl-1-methylpyridiniumjodid
durch eine Ionenaustauschersäule mit Dowex 21-K mit einer Teilchengröße von 0,295 mm bis
0,148 mm (50 bis 100 mesh) in der Cl" Form, so erhält man 2-(o-Acetamidophenäthyl)-5-diäthylcarbamyl-l-methylpyridiniumchlorid,
das durch Konzentrieren der wässrigen Lösung isoliert wird.
Reduktion von 2-(o-Acetamidophenäthyl)-5-diäthylcarbamyl-lmethylpyridiniumchlorid
in Äthanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 ergibt eine Mischung der beiden Racemate (Racemat
A und Racemat B) von 6-(o-Acetamidophenäthyl)-N,N-diäthyll-methylpiperidin-3-carboxamid,
die wie folgt chromatographisch! getrennt werden. Eine Chromatographiesäule (4 cm Durchmesser) j
wird 45 cm hoch mit Silicagel (300 g, 0,148 mm bis 0,074 mm, (100 bis 200 mesh) Teilchengröße, Davison Chemical Company, i
- 59 -
209839/1229
Grade 923) als Aufschlämmung in Benzol gefüllt. 10,8 g einer
Mischung von Racemat A und Racemat B von 6-(o-Acetamidophenäthyl)-N,N-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid
in 50 ml Benzol wird auf die Säule gebracht. Die folgenden 100 ml Fraktionen werden gesammelt. Fraktionen 1 bis 3, Benzol,
Fraktionen 4 bis 43, Äthanol-Äthylacetat 3:7 +0,2 % 58 %ige
NH4OH, Fraktionen 44 bis 70, Äthanol-Äthylacetat 1:1 + 0,5 % 58 %-ige NH4OH, Fraktionen 71 bis 84, Äthanol + 0,5 %<
58 %-ige NH4OH. Die Fraktionen 5 bis 36 werden vereinigt
und eingedampft, wobei sich 2,4 g chromatographisch reines (Dünnschichtchromatographie) Racemat A ergeben. Die Fraktionen
55 bis 84 werden vereinigt und eingedampft, wobei sich 5,9 g Racemat B ergeben. Die Racemate A und B werden durch Destillation
in einem Sublimationsapparat bei 0,02 mm Hg weiter gereinigt. Die analytischen Werte, die IR- und NMR-Spektren ,
stehen im Einklang mit denen für Racemat A und Racemat B.
Analyse C2^^^^ (2
CHN
berechnet: 70,16 9,26 11,69 %
gefunden (Racemat A) 70,51 9,40 11,82 % (Racemat B) 70,03 9,44 11,75 %
Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung von Racemat A und Racemat B von ö-io-AcetamidophenäthylJ-NjN-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid
umfaßt die Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit 6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid
Racemat A und Racemat B, das gemäß Beispiel 4 (f) erhalten worden ist.
- 60 -
209839/1 229
Beispiele 67 bis 75 j
Weitere Alkanoylanilide
Die in Tabelle IV aufgeführten Alkanoylanilide werden gemäß
den Verfahren der Beispiele 25 bis 32 aus den angegebenen Reaktionsteilnehmern hergestellt, wie für den Fachmann
leicht ersichtlich ist.
- 61 -
209839/122 9
Weitere Alkanoylanilide
| CO N) | Beispiel | R1 | R2 | r3 | Ii-R5 | R5 |
| 39/ | 67 | CH3 | H | CH3 | Rz | CH3CO |
| 12 21 | 68 | η-C^Hj | ? H | R* | CH3CO | |
| 69 | H | CH3O | CH3 | H | CH3CO | |
| H | ||||||
| H | ||||||
Reaktionsteilnehmer
2-(o-Methylaminophenäthyl)-lmethylpiperidin
und Essigsäureanhydrid
2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin
und Essigsäureanhydrid ^ 2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyiyy
1-methylpiperidin und "^
Essigsäureanhydrid °
| RO | I | 72 |
| O | cn | |
|
CD
OO |
||
| Ca> | I | 73 |
| co | ||
| -» | ||
| PO | ||
| PO | 74 | |
| CD | ||
TABELLE IV (Fortsetzung) η ;
oo
Beispiel R1 r£ R^ R^ Rl Reaktionsteilnehmer ■
70 H Ή n-C/Hg H CH3CO 2-(o-Aminophenäthyl)-l-n-butyl-
piperidin und Essigsäureanhydrid
71 H H CH3 C2H5 CH3CO 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-
1-methylpiperidin und
Essigsäureanhydrid : o*
Essigsäureanhydrid : o*
.H H CH3 C0N(C2H5)2 CH3CO e-Co-AminophenäthyD-N.N-diäthyl-^
l-methyl-piperidin-3-cartioxamid .
und Essigsäureanhydrid
H H CH3 H CH3(CHp)2CO 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methyl- ;
piperidin und n-Buttersäureanhydrid
HH CH3 H (CH3)2CHC0 2-(o-Aminophenäthyl>-l-m_ethyl-
D piperidin und Isobuttersäureanhydrid
75 H n-C.HqO ' CH3 H CH3CH2CO 2-(2-Amino-5-n-butoxyphenäthyl)-
y D D 1-methylpiperidin und Propion-
säureanhydrid [
ro
ISJ
ο!
CJl!
M/11846
Reduktion von Alkanoylaniliden mit Lithiumaluminiumhydrid
ergibt 2-(o-Alkylaminophenäthyl)-l-alky!piperidin-Zwischenprodukte, die acyliert oder sulfonyliert werden können, um j weitere erfindungsgemäße Produkte zu ergeben. Reduziert man j beispielsweise Alkanoylanilide von Tabelle IV, worin R Wasser-j stoff bedeutet, nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 (e) mit \
ergibt 2-(o-Alkylaminophenäthyl)-l-alky!piperidin-Zwischenprodukte, die acyliert oder sulfonyliert werden können, um j weitere erfindungsgemäße Produkte zu ergeben. Reduziert man j beispielsweise Alkanoylanilide von Tabelle IV, worin R Wasser-j stoff bedeutet, nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 (e) mit \
Lithiumaluminiumhydrid, so erhält man j
2-(2-Äthylamino-5-methoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin,
! 2-(o-Äthylaminophenäthyl)-1-n-butylpiperidin,
I 2-(o-Äthylaminophenäthyl)-5-äthyl-l-methylpiperidin,
2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
i 2-(o-Isobutylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
2-(2-n-Propylamino-5~n-butoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin.
i 2-(o-Isobutylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin,
2-(2-n-Propylamino-5~n-butoxyphenäthyl)-l-methylpiperidin.
2»-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-methansulfonanilid
Umsetzung von 5,7 g (0,05 Mol) Methansulfonylchlorid mit
: 9,8 g (0,045 Mol) 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin
I gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 in 75 ml Pyridin ; ergibt 5,6 g (41 %) analytisch reines 2'-[2-(1-Methy1-2-
piperidyl)-äthyl]-methansulfonanilid (kristallisiert aus '
' Äthanol), F = 91,5 bis 93,50C (korr.).
- 64 -
2098 3 9/1229
| C | 78 | H | 16 | N | ,45 |
| 60, | 55 | 8, | 12 | 9 | ,54 |
| 60, | S1 | 9 | |||
M/11846 $$
Analyse C1,
. berechnetί gefunden:
Beispiele 77 ■ ·" bis 86 Weitere Alkansulfonanilicle
Die in Tabelle V aufgeführten Alkansulfonanilide werden
gemäß den Verfahren von Beispielen 25 bis 32 aus den angegebenen Reaktionsteilnehmern hergestellt, wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist.
Weitere Alkansulfonanilide
IO IO (D
er»
77
78
79
80
CH,
n-C
4H9
CH3O
CH3
CH3
n-C
n-C
R-
CH3SO2
CH3SO2
CH3SO2
CH3SO2
Reaktionsteilnehmer
2-(o-Methylaminophenäthyl)-lmethylpiperidin
und Methan- · sulfonylchlorid
2-(2-n-Butylaminophenäthyl)-1-methylpiperidin
und Methansulf onylchlorid
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl) 1-methylpiperidin
und Methansulf onylchlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-1-n-butylpiperidin
und Methansulfonylchlorid
TABELLE V (Fortsetzung)
Reaktionsteilnehmer
cn
81
82
84
85
86
CH
CH
CH
CH
CH
CHU
C2Hc5
CON(C2Hc)2 CH,S0
CH^SO2 2-(o-Aminophenäthyl)-5-methyl-
D 1-methylpiperidin und
Methansulfonylchlorid
CH,S02 2-(o-Aminophenäthyl)-5-äthyl-l
methylpiperidin und Methansulfonylchlorid
CH,(CH2)SO2 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methyl-
D piperidin und n-Butansulfonyl-Chlorid
*
(CH^)2CHSO2 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methyl- j
D piperidin und Isopropansulfonyl-
Chlorid
CH,(CH?)2S02 2-(2-Amino-5-n-butoxyphenäthyl)-
D 1-methylpiperidin und n-Propan~ sulfonylchlorid
6-(o-Aminophenäthyl)-N,N-diäthyl
l-methylpiperidin-3-car'boxamid
und Methansulfonylchlorid
6g
22TÖT5A
M/11846
Beispiel 87
4-Amino-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
Setzt man gemäß dem Verfahren .von Beispiel 25 6,5 g (0,035 Mol)
4-Nitrobenzoylchlorid und 6,0 g (0,0275 Mol) 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methy!piperidin
in 35 ml Pyridin um, so erhält man < 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]--4-nitrobenzanilid.
Kristallisation aus Äthylacetat ergibt analytisch reines Material, F = 162 bis 163,5°C.
Analyse ^21^25^3^3
CHN
berechnet: 68,64 6,86 11,44 %
gefunden: 68,58 6,84 11,30 %
Reduktion gemäß Beispiel 2 (a) von 6,5 g (0,018 Mol) 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-4-nitrobenzanilid
in 100 ml Äthanol unter Verwendung von 2g Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator
(10 %-ig) ergibt 4-Amino-2l-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid.
Kristallisation des Produkts aus Acetonitril ergibt die analytisch reine Substanz,
F = 147 bis 148,50C (korr.). .·. ·
Analyse C2-iH2yN,0
berechnet: gefunden:
| C | 74 | H | 07 | N | 45 | % |
| 74, | 75 | 8, | 06 | 12, | 47 | * |
| 74, | 8, | 12, | ||||
- 68 -
209839/1229
4-Acetoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
Setzt man gemäß Beispiel 1 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin mit p-Acetoxybenzoylchlorid in Pyridin um, so
erhält man 4-Acetoxy-2.*"-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid.
Das analytisch reine Produkt erhält man durch Kristallisation aus Isopropyläther, F = 88 bis 1080C (korr.).
Der breite Schmelzpunkt des analytisch reinen Materials beruht auf Polymorphie.
Analyse C2,H2qN20,
CH N
berechnet: 72,60 7,42 7,36 %
gefunden: ■' 72,79 7,38 7,31%
Beispiel 89
4-Hydroxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
4'-Acetoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid,
suspendiert in 1 η Natriumhydroxyd wird gerührt bis Lösung eintritt. Man stellt den pH der wässrigen Lösung mit 6 η
Chlorwasserstoffsäure auf 9 ein und es fällt ein Öl aus,
das man mit Äthylacetat extrahiert. Das Produkt, das durch Entfernen des Äthylacetatlösungsmittels isoliert wird, wird
aus Äthanol kristallisiert, wobei sich analytisch reines
j 4-Hydroxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
i ergibt, F - 178,5 bis 182,5°C (korr.).
j · ■
ι - 69 -
209839/1229
M/11846
Analyse C2lH26N2°2
berechnet: gefunden:
!Beispiele 90./ bis 111 Weitere Benzanilide
| C | 52 | H | 74 | N | 28 |
| 74, | 59 | 7, | 47 | 8, | 31 |
| 74, | 7, | 8, | |||
Die in den Tabellen VI und VII aufgeführten Benzanilide
j werden gemäß den Verfahren der Beispiele 25 bis 32 und
; 87 bis 89 hergestellt, wie für den Fachmann leicht ersichtlich
: ist.
- 70 -209839/1229
Weitere Benzanilide
CD CO OO (Xi CO
PO IV) (O
R-
Ar
Reaktionsteilnehmer
90
91
92
93
CH,
CH3O
CH,
CH
CH-
CH
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
2-(o-Methylaminophenäthyl)-lmethylpiperidin
und Benzoylchlorid :
2-(2-n-Butylaminophenäthyl)- . 1-methylpiperidin und Benzoylchlorid
■
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)-1-methylpiperidin
und BenzoyHSJ chlorid NJ
2-(2-Amino-5-n-butoxyphen- ο äthyl)-1-methylpiperidin und .^
Benzoylchlorid <yi
TABELLE VI (Fortsetzung)
R-
Ar
Reaktionsteilnehmer
CD '
CO -ν
CaJ ^
to ,
PO
PO
iO
PO
iO
95 96 97 98 99
100
n-C4Hg H
CH
CH
CH,
CH3
CH-
CH3
n-C4Hg
C6H5
C6H5
In-C4H9-O-C6H4
(CH3J2CHO
(CH3)2CH0
(CH3)2CH0
2- (o-Aminophenä thyl ).-l-nbutylpiperidin und Benzoylchlorid
2-(ρ-Aminophenäthyl)-5-methyl-1-methylpiperidin
und Benzoylchlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-5-n-butyl-1-methylpiperidin
und Benzoylchlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin
und p-n-Butylthiobenzoylchlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin
und m-n-Butoxybenzoyl chlorid
2-(o-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin
und 3,5-Diisopropoxybenzoylchlorid
2- ( o-Aminophenä thyl) - 1-me thyl-1"0
piperidin und 3,4,5-tri-n- T"0
Butoxybenzoylchlorid
TABELLE VI (Fortsetzimg)
Beispiel R
R-
Ar
Reaktionsteilnehmer
101
102
103
CH3O
CH-
P-F-C6H4
CH3 C0N(C2H5)2 C6H5
P-NH2C6H4
2-(o-Aminophenäthyl)-l~methylpiperidin
ixnd 4-Fluorbenzoylchlorid
6-(o-Aminophenäthy1)-N,N-diäthyl-1-methylpiperidinr
3-carboxamid und
Benzoylchlorid
Benzoylchlorid
2-(2-Amino-5-methoxyphenäthyl)
1-methylpiperidin und p-Nitrohenzoylchlorid
Weitere Benzanilide
NH-C-Ar
O CO 00 GJ
Beispiel Chemische Bezeichnung
Ar
104 105 106 107
2 · _[2-(1-Methyl-1-piperidyl)-.
äthyl]-benzanilid
4-Chlor-2'-[2-(l-methyl-2-
piperidyD-äthyl]-
benzanilid
4-(Methylthio)-2'- Γ 2-(1-methyl- CH3S
2-piperidyl-)-äthyl J -benzanilid
4-Methoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthylJ-benzanilid
F 0C
85,5 bis
Ö7
bis
131
bis
145,5
131,5 bis
132,5
132,5
Analyse Berechnet Gefunden
C 78,22
H 8,13
N 8,69
H 8,13
N 8,69
C 70,67
H 7,06
N 7,85
H 7,06
N 7,85
C 71,70
H 7,66
N 7,60
H 7,66
N 7,60
C 74,96
H 8,01
N 7,95
H 8,01
N 7,95
C 78,41 H 8,13 N 8,68
C 70,84 H 7,05 N 7,84
C 71,86 H 7,59 N 7,54
C 74,91 H 7,83 N 7,90
TABELLE VII (Fortsetzung)
Beisoiel Chemische Bezeichnung
108
109
110
111
3-Methoxy-2'-[2-(l-methyl~2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
3,4-Dimethoxy-2f-[2-(l-methyl- n„
2-piperidyl)-äthyl]-benz- CH3O anilid
3,5-Dimethoxy-2'-[2-(l-methyl-
2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid-
hydrogenmaleat
2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl] -3,4,5- trimethoxybenzanilidmucathydrat
F 0C
124,5 bis
126,5
126,5
bis
124,5
124,5
140,5 bis
142
142
bis
122
122
| Berechnet | ( 74 |
% ,96 |
| C | 8 | ,01 |
| H | 7 | ,95 |
| N |
Analyse
Gefunden
C-72,22
H 7,91
N 7,31
H 7,91
N 7,31
C 65,04
H 6,87
N 5,62
H 6,87
N 5,62
C 60,54
H 7,34
N 5,23
H 7,34
N 5,23
C 75,16 H 7,94 N 7,88
C 72,12 H 7,88
N 7,39
C 65,00 H 6,93 N 5,65
C 60,33 H 7,21 N 5,18
ro ο αϊ
Μ/11846
Beispiel 112
Pharmazeutische Mittel ;
Pharmazeutische Mittel ;
Die substituierten Piperidine der Formel I werden mit pharma- \
\ kologisch verträglichen Trägern vereinigt, wodurch sich
erfindungsgemäß brauchbare Mittel ergeben. Typische Beispiele
für die pharmazeutischen Mittel sind folgende:
ί (A) Tabletten
Die Piperidine der Formel I werden gemäß dem folgenden Beispiel zu Tabletten verarbeitet
1
Material Menge
4-Methoxy-2·-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthylj-benzanilid
50,0 g
Magnesiumstearat 1,3 g
Maisstärke 12,4 g
Maisstärke, vorgelatiniert 1,3 g
Lactose . 185,0 g
Die genannten Materialien werden in einem Zwillingstrommelmischer gemischt und dann granuliert und zu Tabletten gepresst, die
jeweils 250 mg wiegen. Jede Tablette enthält 50 mg aktiven ; Bestandteil. Die Tabletten können in Viertel gekerbt werden,
so daß eine Dosis von 12,5 mg aktivem Bestandteil bequem j verabreicht werden kann.
jeweils 250 mg wiegen. Jede Tablette enthält 50 mg aktiven ; Bestandteil. Die Tabletten können in Viertel gekerbt werden,
so daß eine Dosis von 12,5 mg aktivem Bestandteil bequem j verabreicht werden kann.
- 76 -
209839/1229
j M/11846 ?7
i ,
!(Β) Kapseln
' Die Piperidine der Formel I werden gemäß dem folgenden Beispiel
1 zu Kapseln verarbeitet:
Material · Menge
j Aktiver Bestandteil ./ 125 mg
\ Lactose ' 146,0 mg
; Magnesiumstearat 4,0 mg
Die vorstehenden Materialien werden in einem Zwillingstrommel- : mischer gemischt und dann in Hartgelatine-Kapseln Nr. 1
: gefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg aktiven Bestandteil.
(C) Lösung zur intravenösen Verabreichung
; Die substituierten Piperidine der Formel I werden gemäiS
: folgendem Beispiel für die parenterale Verabreichung
formuliert. Man stellt eine für intravenöse Verabreichung geeignete sterile Lösung her, indem man 10,0 g 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid
in einer Mindestmenge 0,5 η Chlorwasserstoffsäure löst. Diese Lösung stellt
ί man mit 0,1 η Natriumhydroxyd auf einen pH 4,3 ein und
verdünnt sie mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml. Man sterilisiert die Lösung, indem
' man sie durch ein bakteriologisches Filter gibt und aseptisch
in sterile 10 ml Ampullen gibt. Jeder ml Lösung enthält
: 10 mg des aktiven Bestandteils, 4-Methoxy-2!-[2-(l-methyl-2-
! piperidyl)-äthyl]-benzanilid.
- 77 -
209839/1229
Claims (2)
- M/11846Patentansprüche"1; Verfahren zur Herstellung einer Verbindung derFormel IR-(DworinR Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich4 Kohlenstoffatomen,
2
R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich4 Kohlenstoffatomen,R Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylcarbpxamidogruppe, worin die Dialkylgruppen 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff a tome aufweisen, bedeuten, ; 5R ausgewählt ist unter Niedrigalkanoyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkansulfonyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,Gruppen der Formelund- 78 209839/1229M/11846worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, Acetoxy, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,. Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen und wobei wenn R Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet, der Phenylring bis zu 2 weitere Alkoxysubstituenten mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, und der nicht-toxischen, pharmazeutisch vertr". ''rhen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II(II)worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der FormelR5X- 79 -209839/1229M/11846 SOworin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei5 7 7jedoch, wenn R^ die Bedeutung R -Benzoyl besitzt, R' darüber hinaus NO2 bedeutet, jedoch nicht NH2 oder OH bedeuten kann, undX ein Halogenid eines R -Carbonyl- oder -Sulfonylrestes ist oder RX zusammengenommen .ein Anhydrid bedeuten, umsetzt. - 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen anwesend sind.4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß die Verbindungen worin R NO9 bedeutet durch Hydrierungin Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin R NH2 bedeutet.5· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,Ire ,77
daß die Verbindungen worin R Acetoxy bedeutet durch Hydrolysein Verbindungen .der Formel I umgewandelt werden, worin R OH bedeutet.- 80 -209839/1229M/118466. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II durch aufeinanderfolgende erste Reduktion, Formylierung, Alkylierung und eine zweite Reduktion von Verbindungen der Formel III(III)worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wodurch sich eine Verbindung der Formel VII ergibt,(VII)MICHOworin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschließendes Behandeln dieser Verbindung der Formel VII durch saure Hydrolyse, wobei sich die Verbindung der Formel II ergibt, worin R Wasserstoff bedeutet, oder durch- 81 -209839/1229M/11846; Reduktion, wobei sich die Verbindung der Formel II ergibt, [ worin R eine Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß bei der ersten Reduktion eine Verbindung der Formel IVentsteht.8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Formylierung eine Verbindung der Formel VRciHCHOentsteht.- 82 -209839/1229M/118469. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Alkylierung eine Verbindung der Formel VIO
Φ Halogenid(VI)NHCHOentsteht.«10. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV mit Alkanoylhalogeniden noyliert und anschließend formyliert, alkyliert und reduziert wird, wobei sich die Verbindung der Formel I ergibt.11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II wie oben beschrieben, worin jedoch R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII(VIII)einer Reduktion unterwirft.- 83 -209839/1229M/1184612. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Xeiner reduktiven Alkylierung unterwirft.13· Substituierte Piperidine der allgemeinen FormelR Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, ■- 84 -209839/ 1 229M/11846iSR Wasserstoff oder Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,Rr Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen,· oder einen Dialkylcarboxamidorest, wojrin die Dialkylgruppen 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, undR ausgewählt ist unter Niedrigalkanoyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkansulfonyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Gruppen der FormeltiC-undworin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich•γ4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, Acetoxy, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis ein-schließlich 4 Kohlenstoffatomen, und worin wenn R Wasser- . stoff oder Alkoxy bedeutet, der Phenylring bis zu 2 weitere Alkoxysubstituenten mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, und die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze davon.- 85 -209839/1229M/11846o-AminOphonäthylpiporidina dor allgemeinen Formelund Säureadditionssalze davon, wobeiR Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich4 Kohlenstoffatomen,
2
R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich4 Kohlenstoffatomen,R Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, undR Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Dialkylcarboxamidogruppe, worin die Dialkylgruppen 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen umfassen, bedeuten.15. 2- (o-Aminophenäthyl)-l-methy!piperidin.16. 2-(o-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin-dihydrochlorid.- 86 -209839/ 1 229', Μ/1184617. Verfahren zur Hervorrufung einer antiarrhythmisehen Wirkung bei Säugetieren, gekennzeichnet durch die systemische Verabreichung einer nicht-toxischen v/irksamen Dosis von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung gemäß Anspruch 13.18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,, daß die verwendete Verbindung 4-Methoxy-2!-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]~benzanilid ist.19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid-hydrochlorid ist.20. Verfahren zur Kervorrufung einer Antiserοtonin-Wirkung und/oder einer antiarrhytmisehen Wirkung bei Säugetieren, gekennzeichnet durch systemische Verabreichung an diese einer nicht-toxischen wirksamen Dosis von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Wirtes einer Verbindung ausgewählt unter Substanzen der FormelR1 0 Rworin R , R , R·5 und R die oben angegebenen Bedeutungen- 87 -209839/ 1229M/11846 88besitzen und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2f-[.2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid ist.22. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilidhydrochlorid ist.23. Pharmazeutisches Mittel in Dosierungseinheitsform geeignet zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger und 1 bis 500 mg eines aktiven Bestandteils der Verbindung gemäß Anspruch 13 enthält.24. Mittel gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 2l-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl]-cinnamanilid ist.25· Mittel gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 2'-[2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthyl}-cinnamanilid-hydrochlorid ist.- 88 -209839/1229M/11846 8926. Mittel gemäß Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid ist.27. Mittel gemäß Anspruch' 23, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-benzanilid-hydrochlorid ist.28. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 13> hergestellt gemäß dem Verfahren von Anspruch 1.2 0 9 >3 3 9 / 12 2 9
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| US12075471A | 1971-03-03 | 1971-03-03 |
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